京都府立医科大学：【論文掲載】「高親和性レセプターデコイのCOVID-19治療効果を非臨床レベルで確認」―すべての変異株に効果のある新規治療薬を実証―

本研究成果のポイント

○新型コロナウイルスのレセプターであるACE2を改変し、100倍強固に新型コロナウイルスに結合する高親和性ACE2デコイを作製し、高親和性ACE2デコイであれば耐性ウイルスの出現が抑えられることを示しました。
○従来の抗体医薬と同様に、静脈投与では肝臓に高親和性ACE2デコイの蓄積が認められますが、吸入投与により肺に効率良く薬剤が到達することをPETイメージングで確認し、吸入投与では投与量が20分の１で従来の静脈投与と同程度の治療効果が得られることを明らかにしました。
○ACE2デコイは新型コロナウイルスを感染させたカニクイザルにおいて顕著なウイルス量の減少と肺炎症状の改善が確認され、霊長類モデルにおいてもその有効性が実証されました。

研究概要

　順天堂大学大学院医学研究科微生物学の伊東祐美助教、鈴木達也助教、岡本徹主任教授、宮崎大学農学部獣医学科の齊藤暁准教授、医薬基盤・健康・栄養研究所霊長類医科学研究センターの保富康宏センター長、浦野恵美子主任研究員、京都府立医科大学大学院医学研究科循環器内科学の星野温講師らは、大阪大学微生物病研究所、大阪大学蛋白質研究所、京都工芸繊維大学応用生物学系、岡山大学医歯薬学総合研究科、国立感染症研究所病理部との共同研究で、高親和性ACE2デコイ^※1の新型コロナウイルス^※2に対する治療効果を検証し、(1)高親和性（強くウイルスのスパイクタンパク質に結合する）にすることでACE2デコイをエスケープ^※3できる（ACE2デコイに耐性を持つ）ウイルスが産生されないこと、(2)これまでの中和抗体を用いた治療において主流であった静脈投与ではなく、吸入投与することで20分の１の投与量でも静脈注射と同程度の治療効果が得られることを明らかにし、呼吸器感染症における吸入投与の有用性を実証しました。さらに、ヒトのCOVID-19病態を反映する霊長類モデルを用いた検討において、(3)高親和性ACE2デコイが新型コロナウイルスに感染したカニクイザル^※4の治療にも有効であることを明らかにしました。なお、本研究は、日本医療研究開発機構(AMED) 新興・再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業の支援（研究開発課題名：高親和性ACE2による変異株を網羅したCOVID-19治療薬開発）によって行われ、その研究成果は、国際科学誌Science Translational Medicine誌に、2023年8月30日午後2時（米国東部夏時間）にオンライン版で発表されました。

【用語解説】
^※1　デコイ
デコイ(decoy)は囮(おとり)のことである。高親和性ACE2デコイは、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)に対する治療薬として、開発されたACE2の変異体である。本来のレセプターとしてのACE2を変異体のACE2がおとりとしてウイルスに結合し、本来の細胞表面のACE2に結合させないように仕向けている。従来のACE2と比較して、６箇所のアミノ酸変異が導入されており、ウイルスのスパイク蛋白質と100倍結合力が更新している。また、ACE2の本来の機能であるアンギオテンシン変換酵素の酵素活性は欠失している。本ACE2デコイは、ヒトイムノグロブリンのIgGとの融合蛋白質である。

^※2　新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)
2019年に中国で初めて発生が確認され、その後世界的流行（パンデミック）を引き起こしているウイルス。さまざまな変異を出現させ、未だに流行が続いている。

^※3エスケープ変異
抗体医薬やワクチン、治療薬に対して抵抗性を獲得する変異。抗体や治療薬が存在する中でウイルスを培養すると、時にそれらに対してエスケープ（逃避）できる（抵抗力を持つ）変異をウイルスが獲得する。エスケープ変異はウイルス感染症では新たな変異株を作らせないために特に重要で、新規薬剤の開発においては、エスケープ変異の出現は注意深く検討する必要がある。

^※4　カニクイザル
カニクイザルはヒトと同じ霊長類に属する実験動物である。特に高次脳機能を有すること、長寿であること、単胎妊娠であること、月経があることなど他の実験動物種が持たない、ヒトに近い特徴を持つ。また、近縁なアカゲザルやニホンザルは季節繁殖性であるが、カニクイザルは通年繁殖性であるという点でもヒトに良く似た生理的特性を示す。このようにサル類はヒトと似た特徴を持つことから、再生医療、脳神経、長寿、行動、臓器移植、感染症、生殖などさまざまな医科学・感染症研究に利用されている。

論文情報

雑誌名　Science Translational Medicine
発表媒体　オンライン速報版
雑誌の発行元国　米国
オンライン閲覧　可　　http://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adi2623
掲載日　2023年8月30日午後2時（米国東部夏時間）

論文タイトル（英・日）
An inhaledACE2 decoy confers protection against SARS-CoV-2 infection in preclinical models.
(高親和性レセプターデコイのCOVID-19治療効果を霊長類モデルで確認)

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