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【論文掲載】タンパク質の構造からがんの分子標的治療薬のメカニズムを解明 ~アスピリンとの併用でがん細胞死の誘導増強に期待~

 京都府立医科大学大学院医学研究科分子標的予防医学 渡邉元樹 講師、関西医科大学附属病院がんセンター  朴将源 助教、産業技術総合研究所人工知能研究センター 亀田倫史 上級主任研究員らの研究チームが、「タンパク質の構造に着目した新しい創薬スクリーニング法の開発及びMEK阻害剤の耐性カニズムの解明」を行い、本件に関する論文が、科学雑誌『PNAS nexus』に2022年5月16日(現地時間)付けで掲載されましたのでお知らせします。
 近年、ゲノム解析によりがんの遺伝子異常が見出されていますが、遺伝子異常が直接の原因ではない、タンパク質の異常の蓄積ががんの増殖や進展に影響することがわかってきています。そのため、がん細胞内で結合し、がんの増殖を強力に抑える天然植物由来成分のタンパク質を研究してきましたが、天然物をそのまま薬剤として使用できない課題がありました。今回、がん細胞の増殖抑制作用をもつ天然植物成分として知られる、シソやハーブの成分であるペリリルアルコールとゴマ由来のセサミノールの双方に結合するタンパク質として、リボソームタンパク質の一種であるRPS5 (ribosomal protein S5)を同定しました。さらに、京都府立医科大学創薬センター長の酒井敏行名誉教授らが開発し、現在世界中で広く使用されている分子標的治療薬であるMEK阻害剤トラメチニブの細胞死耐性に、RPS5が関与していることを見出し、そのメカニズムを明らかにしました。この成果を早期に実用化するため、RPS5タンパク質の立体構造に関して、スーパーコンピューターを用いた計算機シミュレーションを行うことにより、RPS5タンパク質に結合する薬物候補分子を探索したところ、既に消炎鎮痛薬や抗血小板薬として広く使われており、がん治療薬としても期待されているアスピリンが、RPS5と強力に結合し、またトラメチニブと併用することで、効果的に細胞死を誘導することを明らかにしました。この研究により、『RPS5によるMEK阻害剤トラメチニブの細胞死耐性メカニズム』が明らかになったとともに、『がんに効果がある天然由来化合物が結合するタンパク質の同定とその構造解析に基づいた新たな創薬基盤』の開発につながることが期待されます。
 

研究のポイント

・がん抑制作用を有する2種の天然植物成分の標的タンパク質としてRPS5を同定。
・現在世界中で汎用されている分子標的治療薬のひとつであるMEK阻害剤トラメチニブの細胞死耐性にRPS5が関与。
・計算機シミュレーションと実験により、消炎鎮痛剤として有名、がん治療薬としても期待されているアスピリンがRPS5に強力に結合することを発見。
・タンパク質の構造に着目し、薬剤候補分子をスーパーコンピューターで探索する新しい創薬スクリーニング法を開発。
 

論文概要

論文名:A chemoproteoinformatics approach demonstrates that aspirin increases sensitivity to MEK inhibition by directly binding to RPS5
「ケモプロテオインフォマティクスによるアスピリンの新規結合タンパク質RPS5の発見とMEK阻害剤感受性増強メカニズムの解明」
掲載雑誌:PNAS nexus  2022年5月16日オンライン掲載
オンライン掲載URL: https://doi.org/10.1093/pnasnexus/pgac059
<筆頭著者>
京都府立医科大学大学院医学研究科 分子標的予防医学 渡邉元樹
関西医科大学附属病院 がんセンター 朴将源
<責任著者> 
京都府立医科大学大学院医学研究科 分子標的予防医学 渡邉元樹
産業技術総合研究所 人工知能研究センター 亀田倫史
<共同著者>
産業技術総合研究所 人工知能研究センター 小林海渡
産業技術総合研究所 人工知能研究センター 来見田遥一
京都府立医科大学 創薬センター 助野真美子
京都府立医科大学大学院医学研究科 分子標的予防医学 増田光治
京都府立医科大学 生体免疫栄養学講座 水島かつら
京都府立医科大学大学院医学研究科 内分泌・乳腺外科学 加藤千翔
京都府立医科大学大学院医学研究科 分子標的予防医学 飯泉陽介
関西医科大学 附属生命医学研究所 侵襲反応制御部門 廣田喜一
京都府立医科大学 生体免疫栄養学講座 内藤裕二
京都府立医科大学大学院医学研究科 分子標的予防医学 武藤倫弘
京都府立医科大学 創薬センター 酒井敏行

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