教授　楳村　敦詩

講師（研究准教授）岩田　和実
助教（学内講師）　松本　みさき

研究内容

私たちは基礎研究ならびに臨床研究の両面から、薬理学の視点で病態にアプローチしています。革新的な疾患治療や予防を実現する戦略を主体的に立案する研究テーマに取り組んでいます。興味のある方は是非ご参加ください。

 

【発癌予防および治療介入】

発癌、特に炎症発癌では、サイトカイン・酸化ストレス・ER（小胞体）ストレスを介在した細胞死と再生反応を中心に、免疫反応や血管新生など腫瘍微小環境（TME）が関わります。これまでは肝癌ならびに膵癌を中心に、がん遺伝子変異を含めた分子生物学的解析により発癌メカニズムの解明に取り組んできました。近年はがん特有の代謝変化に着目しており、さらに分野を広げて新規治療薬ならびに予防法の開発を継続しています。

 

【肥満・生活習慣病の予防および治療介入】

糖尿病・高血圧・脂質異常症への投薬のみならず、糖・脂質・アミノ酸代謝や、サイトカイン・酸化ストレス・ER（小胞体）ストレス、免疫反応を制御する機構に肥満マウスモデルを含めた解析手法でアプローチしており、予防および治療法の発展を目指しています。

 

【酸化ストレス応答】

活性酸素種（ROS）は種々の疾患において重要な役割を果たしますが、その産生源や作用機構は未解明点が多く、私たちはROS産生酵素NADPHオキシダーゼ（NOX）に着目し検討してきました。特にNOX1は、肺動脈圧や高血圧、心筋への影響を含めた心血管系、糖尿病性腎症、炎症性腸疾患を含む腸炎、関節炎を含む膠原病などとも関わり、また線維化も制御していることを報告してきました。現在は抗がん剤投与の影響を含めた病態解析やNOX1阻害薬の開発に取り組んでいます。

 

【腫瘍免疫微小環境（TIME）】

【炎症・線維化進展】

【オートファジー・ミトコンドリア機能と疾患】

1. Kataoka S, Umemura A, Okuda K, Taketani H, Seko Y, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Kanbara Y, Arbiser JL, Shima T, Okanoue T, Itoh Y. Honokiol Acts as a Potent Anti-Fibrotic Agent in the Liver through Inhibition of TGF-β1/SMAD Signaling and Autophagy in Hepatic Stellate Cells. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 13354.
2. Okuda K, Umemura A, Kataoka S, Yano K, Takahashi A, Okishio S, Taketani H, Seko Y, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Nakagawa H, Liu Y, Mitsumoto Y, Kanbara Y, Shima T, Okanoue T, Itoh Y. Enhanced Antitumor Effect in Liver Cancer by Amino Acid Depletion-Induced Oxidative Stress. Front Oncol. 2021; 11: 758549.
3. Takahashi A, Umemura A, Yano K, Okishio S, Kataoka S, Okuda K, Seko Y, Yamaguchi K, Moriguchi M, Okanoue T, Itoh Y. Tyrosine Kinase Inhibitors Stimulate HLA Class I Expression by Augmenting the IFNγ/STAT1 Signaling in Hepatocellular Carcinoma Cells. Front Oncol. 2021; 11: 707473.
4. Okuda K, Umemura A, Umemura S, Kataoka S, Taketani H, Seko Y, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Kanbara Y, Arbiser JL, Shima T, Okanoue T, Karin M, Itoh Y. Honokiol Prevents Non-Alcoholic Steatohepatitis-Induced Liver Cancer via EGFR Degradation through the Glucocorticoid Receptor-MIG6 Axis. Cancers (Basel). 2021 Mar 25;13(7).
5. He F, Antonucci L, Yamachika S, Zhang Z, Taniguchi K, Umemura A, Hatzivassiliou G, Roose-Girma M, Reina-Campos M, Duran A, Diaz-Meco MT, Moscat J, Sun B, Karin M. NRF2 activates growth factor genes and downstream AKT signaling to induce mouse and human hepatomegaly. J Hepatol. 2020 Jun;72(6):1182-1195.
6. Todoric J, Antonucci L, Di Caro G, Li N, Wu X, Lytle NK, Dhar D, Banerjee S, Fagman JB, Browne CD, Umemura A, Valasek MA, Kessler H, Tarin D, Goggins M, Reya T, Diaz-Meco M, Moscat J, Karin M. Stress-Activated NRF2-MDM2 Cascade Controls Neoplastic Progression in Pancreas. Cancer Cell. 2017 Dec 11;32(6):824-839.e8.
7. Umemura A, He F, Taniguchi K, Nakagawa H, Yamachika S, Font-Burgada J, Zhong Z, Subramaniam S, Raghunandan S, Duran A, Linares JF, Reina-Campos M, Umemura S, Valasek MA, Seki E, Yamaguchi K, Koike K, Itoh Y, Diaz-Meco MT, Moscat J, Karin M. p62, Upregulated during Preneoplasia, Induces Hepatocellular Carcinogenesis by Maintaining Survival of Stressed HCC-Initiating Cells. Cancer Cell. 2016 Jun 13;29(6):935-948.
8. Zhong Z, Umemura A, Sanchez-Lopez E, Liang S, Shalapour S, Wong J, He F, Boassa D, Perkins G, Ali SR, McGeough MD, Ellisman MH, Seki E, Gustafsson AB, Hoffman HM, Diaz-Meco MT, Moscat J, Karin M. NF-κB Restricts Inflammasome Activation via Elimination of Damaged Mitochondria. Cell. 2016 Feb 25;164(5):896-910.

1. NOX1/NADPH oxidase is involved in the LPS-induced exacerbation of collagen-induced arthritis. Matsumoto M, Liu J, Iwata K, Ibi M, Asaoka N, Zhang X, KatsuyamaM, Matsuda M, Nabe T, Schroder K, Yabe-Nishimura C.J Pharmacol Sci. 2021 Jun;146(2):88-97.
2. NOX1/NADPH oxidase in bone marrow-derived cells modulates intestinal barrier function. Liu J, Iwata K, Zhu K, Matsumoto M, Matsumoto K, Asaoka N, Zhang X, Ibi M, Katsuyama M, Tsutsui M, Kato S, Yabe-Nishimura C. Free Radic Biol Med. 2020 Feb 1;147:90-101.
3. NOX1/NADPH oxidase regulates the expression of multidrug resistance-associated protein 1 and maintains intracellular glutathione levels. Wen X, Iwata K, Ikuta K, Zhang X, Zhu K, Ibi M, Matsumoto M, Asaoka N, Liu J, Katsuyama M, Yabe-Nishimura C. FEBS J. 2019 Feb;286(4):678-687.
4. Up-regulation of NOX1/NADPH oxidase following drug-induced myocardial injury promotes cardiac dysfunction and fibrosis. Iwata K, Matsuno K, Murata A, Zhu K, Fukui H, Ikuta K, Katsuyama M, Ibi M, Matsumoto M, Ohigashi M, Wen X, Zhang J, Cui W, Yabe-Nishimura C. Free Radic Biol Med. 2018 May 20;120:277-288.
5. The NOX1 isoform of NADPH oxidase is involved in dysfunction of liver sinusoids in nonalcoholic fatty liver disease. Matsumoto M, Zhang J, Zhang X, Liu J, Jiang JX, Yamaguchi K, Taruno A, Katsuyama M, Iwata K, Ibi M, Cui W, Matsuno K, Marunaka Y, Itoh Y, Torok NJ, Yabe-Nishimura C. Free Radic Biol Med. 2018 Feb 1;115:412-420.
6. NOX1/NADPH oxidase expressed in colonic macrophages contributes to the pathogenesis of colonic inflammation in trinitrobenzene sulfonic acid-induced murine colitis. Yokota H, Tsuzuki A, Shimada Y, Imai A, Utsumi D, Tsukahara T, Matsumoto M, Amagase K, Iwata K, Nakamura A, Yabe-Nishimura C, Kato S. J Pharmacol Exp Ther. 2017 Jan;360(1):192-200.